Projektfeld A - Entzündliche Lungenerkrankungen

 

Prototyperkrankung: Asthma bronchiale und COPD

Asthmabronchiale und COPD verursachen eine bedeutende Morbidität und hohe sozioökonomische Kosten. In den letzten Jahren sind erhebliche Fortschritte im pathogenetischen Verständnis von Asthma und COPD zu verzeichnen. Diese reihen sich unmittelbar ein in die Forschungsschwerpunkte der UGMLC-Faculty Mitglieder. Zu den wichtigsten Zielen in diesem Zusammenhang gehören etwa die frühzeitigen Interventionen in der Asthma- und COPD-Pathogenese, mit dem Ziel, die immunologische Programmierung zu modifizieren. Dazu müssen die Interaktionsnetzwerke auf Ebene der Signaltransduktion (microRNAs, Wnt und Notch) und Zelltypen (Subtypen von B-/T-Lymphozyten, Makrophagen, Epithel-, Gefäßmuskel- und Stammzellen) analysiert werden. Auch soll die Rolle von Mikroorganismen zumindest als Amplifikationsfaktor für den Entzündungsprozess beleuchtet werden. Des Weiteren sollen die im UGMLC neu gewonnenen Erkenntnisse zur gegenseitigen Beeinflussung der Umbauprozesse in den Atemwegen, dem Alveolarraum, dem neuronalen und dem vaskulären System vertieft werden. In diesem Kontext rücken auch verschiedene Asthma- (Eosinophilie, Steroid-Sensitivität etc.) und COPD-Phänotypen (Häufig- oder Nie-Exazerbierer etc.) vermehrt in den Fokus, die im Rahmen von UGMLC u.a. mit nichtinvasiven Verfahren wie der Atemkondensatanalyse differenziert und in Tiermodellen nachgebildet werden sollen. Dies kann auch im Sinne einer personalisierten Medizin zu wichtigen Therapiefortschritten führen. Schließlich wird die COPD auch als Systemerkrankung verstanden, die zu einem inflammatorischen „Spill-over“ auf andere Organsysteme führt. Aufbauend auf diese Erkenntnisse wollen wir die bereits identifizierten sowie neuen therapeutische Ansätze weiterentwickeln und zu den Patienten bringen. Das Forschungsprogramm der 2. Förderphase schließt daher an diese wichtigen Entwicklungen an. Im Fokus stehen Phänotypen von Asthma und COPD, gemeinsame und differentielle (subzelluläre) Netzwerke bei COPD und Asthma, Krankheitsprogression und Remodelling, COPD als Systemerkrankung sowie neue Therapieansätze.

 

Überblick über die spezifischen Projektgebiete bei Asthma bronchiale und COPD.

Besondere Relevanz haben im Bereich von Asthma bronchiale und COPD (a) Fragen der Krankheitsentstehung/ Chronifizierung und Prävention sowie (b) Strategien für neue personalisierte Therapieansätze und zur Überwindung der eingeschränkten Wirksamkeit konventioneller Therapien. Daher werden folgende Forschungsschwerpunkte bearbeitet: (1) Die Bedeutung des zellbiologischen Netzwerkes für die Perpetuierung des Krankheitsprozesses; (2) Die neuronale Dysfunktion auf der Ebene des peripheren Nervensystems; (3) Gemeinsame und differenzielle Signalwege in der Pathogenese von Asthma und COPD; (4) Die Regulation von Remodellierung und Fibrose bzw. Regeneration; (5) Chronischentzündliche Lungenerkrankungen als Systemerkrankungen; (6) Entwicklung und Evaluation neuer Therapiestrategien

Spezifische Projektziele

I. Perpetuierung des Krankheitsprozesses bei Asthma und COPD – Bedeutung des zellbiologischen Netzwerkes

II. Neuronale Dysfunktionen bei Asthma und COPD

III. Gemeinsame und differenzielle Signalwege in der Pathogenese von Asthma und COPD

IV. Remodellierung und Fibrose/Regeneration bei Asthma und COPD

V. Chronisch-entzündliche Lungenerkrankungen als Systemerkrankung

VI. Neue Therapiestrategien bei Asthma und COPD

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Prototyperkrankung: Pneumonie

Zentrales Forschungsziel in der beantragten Förderperiode ist neben der weiteren mechanistischen Aufklärung der Erreger-Wirtsbeziehung im pneumonischen Entzündungsprozess die präklinische/klinische Evaluation identifizierter Mediatoren/Zielstrukturen für therapeutische Interventionsstrategien. Die Untersuchungen werden in murinen und humanen organotypischen Zellkulturen und Lungenorganmodellen, in vivo Pneumoniemodellen bakterieller/viraler Erreger sowie an klinischen Proben(Blut/Sputum/BALF) von Patientenkohorten durchgeführt. Als potentielle Interventionsziele und -strategien evaluiert werden 1) die zellspezifische Funktion von Sensoren für Erreger- und Wirtskodierte Gefahrensignale (TLR, NLR, RLH) einschließlich der nachgeschalteten Signaltransduktion, 2) die molekularen Pfade der pulmonalen Leukozytenrekrutierung, 3) Resolvine und anti-Apoptose Strategien zur Begrenzung des Gewebsschadens, 4) Wachstumsfaktoren (z.B. GMCSF) für lungenresidente Stamm-/Progenitorzellen und zelltherapeutische Ansätze (z.B. intratracheal applizierte mesenchymale Stammzellen) zur Stimulation von Reparaturvorgängen und (6) kleine regulatorische bakterielle RNA-Moleküle zur Kontrolle des Erregerwachstums. Langfristig sollen zeitlich und räumlich optimierte Applikationen neuer zielgerichteter Therapeutika zur Erregerelimination, Attenuierung des pulmonalen Gewebsschadens und Verstärkung/Beschleunigung der Reparaturvorgänge im Gasaustauchkompartiment entwickelt, präklinisch geprüft und in die klinische Erprobung überführt werden.



Pulmonale Inflammation, Gewebsschaden und -reparatur bei Pneumonie.

Pathogen-Detektion durch PRR induziert alveoläre Inflammation mit Leukozyten-Rekrutierung (vermittelt durch CAM/Enzyme wie ENO-1, PR-3) sowie NET Bildung und Mediatorfreisetzung. Die für die Erregerelimination essentielle Immunantwort kann AEC durch Apoptose-Induktion via TRAIL, TNF, FasL, durch NETs sowie durch ER-Stress Induktion schädigen. Interaktiv terminieren rekrutierte/lokale Immunzellen und AEC die Inflammation (z.B. via IL1RA, (Rv)E1) und starten gemeinsam mit dem MC Reparaturprozesse (z.B. via GMCSF, KGF, HGF, FGFs), an denen AEC Typ II und lokale Progenitoren wie BASC und TAC beteiligt sind.

Spezifische Projektziele

I. Mikrobielles Metagenom des Respirationstraktes und pulmonale Sensoren für Erreger und Entzündungsprozesse

II. Pulmonale Immunantwort bei Pneumonie: Mechanismen der Entzündungs-Initiierung/-Terminierung, Pathogenelimination und Gewebsschädigung/-reparatur im Alveolarraum

III. Interventionsstrategien

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3.3.1.3 ARDS und pneumogene Sepsis

Bei ARDS und pneumogener Sepsis führen inflammatorische Prozesse und invadierende Pathogene zu einer Störung der strukturellen Integrität und essentiellen Gasaustausch-Funktion der Lunge, zu einer grenzüberschreitenden Infektion und einer dysfunktionellen systemischen Entzündungsantwort. Ziel experimenteller und klinischer Studien ist es, zelluläre Mechanismen und molekulare Signaturen des ARDS und der pneumogenen Sepsis, die ein Versagen der Integrität und Organfunktion zur Folge haben, zu erkennen und als Ziele für die Translation zu identifizieren. Die molekularen organspezifischen Mechanismen der inflammatorischen Reaktionen, die zum Verlust der Kompartimentalisierung, zu Störungen der epithelialen- und endothelialen Barrierefunktion und zur Ödembildung führen, sollen charakterisiert werden. Protektion, Reparatur und Regeneration der alveolären Barriere durch zelltherapeutische Strategien und Nutzung neuer molekularer (auch aerosolierter) Interventionstechniken kommt ein wesentlicher Stellenwert zu.

Überblick über die spezifischen Projektgebiete bei ARDS und pneuogener Sepsis. 

 

Zielstrukturen der Untersuchungen sind die endotheliale und epitheliale Barriere des alveolären Kompartimentes. Wesentliche molekulare Mechanismen der Barrierestörung sowie der Protektion, Reparatur und der Regeneration, die im Fokus der Untersuchungen stehen, sind eingezeichnet.

Spezifische Projektziele

I. Molekulare und genetische Signaturen der pneumogenen Sepsis

 

II. Beitrag der pulmonalen Entzündungsantwort zur Pathogenese des alveolären Ödems

III. Interventionsstrategien zur Wiederherstellung der alveolären Barrierefunktion