Projektfeld B - Hyperproliferative Lungerkrankungen und Atemwegserkrankungen

Pulmonale Hypertonie

 

 

Die pulmonale Hypertonie ist eine Erkrankung der Lungengefäße, die mit einer progressiven Obliteration aufgrund dysregulierter Proliferation verschiedener vaskulärer Zelltypen einhergeht. Vor diesem Hintergrund planen wir die Aufschlüsselung der pro-proliferativen Mechanismen auf Ebene von Wachstumsfaktoren, Entzündungszellen/-mediatoren, reaktiver Sauerstoffspezies, Modulatoren des Stickstoffmonoxid-Signalwegs und der Genregulation durch microRNAs (Abb. 7). Im Sinne eines translationalen Forschungsansatzes untersuchen wir die Regulation und Funktion neuer molekularer Zielstrukturen, überprüfen deren Relevanz in zellkulturellen und tierexperimentellen Versuchen, bestätigen deren Relevanz durch Nachweis der Expression in humanem Gewebe und führen klinische Studien mit geeigneten Substanzen durch. Klinische Patientenkollektive werden in der neuen Antragsperiode neben der klassischen pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) auch PH- Entitäten im Gefolge chronischer Lungenerkrankungen (interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) und COPD) umfassen. Bei beiden zuletzt genannten Entitäten kann neben Hypoxie-gesteuerten Signalwegen auch die Inflammation (Atemwege/Gefäßbett) als auslösender Mechanismus postuliert werden. Deshalb werden die neuen therapeutischen Ansätze neben „second generation“ Tyrosinkinaseinhibitoren auch Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase sowie Chemokin-Rezeptorinhibitoren (z.B. CXCR2-Antagonisten) beinhalten. Darüber hinaus soll die inhalative PH-Therapie durch controlled-release Formulierungen optimiert werden.

 

 

Signalkaskaden der pulmonalen Hypertonie

 

 

 

Das Zusammenspiel der verschiedenen Signaltransduktionswege, die Gegenstand der geplanten Untersuchungen auch im Hinblick auf therapeutische Nutzbarkeit sind, ist hervorgehoben.

Spezifische Projektziele

I. Die „Cancer“-Hypothese der pulmonalen Hypertonie - neue Ära der anti-pulmonalhypertensiven Therapie

II. Entzündung und Immunmodulation – neue Therapiekonzepte bei PH

III. Reaktive Sauerstoffspezies und Zellmembrankanäle: neue Targets in der Therapie pulmonalvaskulärer Erkrankungen

IV. Stickstoffmonoxid (NO) - lösliche Guanylatzyklase - Phosphodiesterase-Achse bei experimenteller Rechtsherzhypertrophie

V. Rolle der microRNAs bei der pulmonalen Hypertonie

VI. Controlled Release-Formulierungen zur Optimierung inhalativer PH-Therapie

Lungenfibrose

Unser Vorhaben stellt die ungezügelte Apoptose alveolärer Typ II-Zellen (AECII) in den Mittelpunkt der pathogenetischen Sequenz einer Reihe fibrosierender Lungenerkrankungen, unter anderem der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose (IPF). Entsprechend werden wir die Ursachen für die Entstehung von endoplasmatischem Retikulum (ER)-Stress, lysosomalem Stress und DNA-Schädigung als wesentliche Trigger der vermehrten Apoptose des alveolären Epithels untersuchen. Ein weiterer Schwerpunkt wird auf epithelialen Progenitorzellen liegen, deren zellulärer Ursprung, molekulares Markerprofil und regenerative Kapazität in Modellen der Lungenfibrose und Lungenentwicklung unter der Nierenkapsel untersucht werden sollen. Unsere Arbeitshypothese lautet, dass Progenitorzellen in IPF-Lungen eine drastisch verminderte regenerative Kapazität haben und dass hier Surrogatmarker des aging auf zellulärer Ebene (Verkürzung der Telomere, ER-Stress, ROS) beobachtet werden können. Bezüglich der Exekution der Fibroseantwort werden wir die Rolle des intrinsischen (alveolären) Gerinnungssystems, der FoxO-Transkriptionsfaktoren und der Fibroblast Growth Factors (FGF) untersuchen. Zudem werden wir prüfen, aus welchen Progenitorzellen der expandierende Myofibroblastenpool gespeist wird. Schließlich wird die Rolle epigenetischer Veränderungen bei der Fixierung eines profibrotischen Phänotyps von Lungenfibroblasten analysiert werden. Insgesamt folgen die hier skizzierten Aktivitäten einem translationalen, therapeutisch ausgerichteten Ansatz: in präklinischen Studien werden molekulare Interventionen geprüft und unter Anwendung neuester Technologien (z.B. in vivo imaging für Apoptose) weiterentwickelt werden. In bereits laufenden und geplanten klinischen Untersuchungen werden diese Ansätze in Proof of Concept- bis hin zu Phase II/III-Studien überführt.

Spezifische Projektziele

I. Chronische Schädigung des Alveolarepithels durch gestörte intrazelluläre Prozessierung von Surfactant Protein B und C (SFTPB und SFTPC)

II. Einfluss bakterieller und viraler Infektionen auf die Typ II Zell-Homöostase

III. Rolle einer chronischen Epithelschädigung bei der Entwicklung einer Lungenfibrose im Rahmen von Kollagenosen

IV. Einfluss zellulärer Seneszenz auf Regeneration/Differenzierung des Alveolarepithels

V. Molekulare Ursachen und zellulärer Ursprung aktivierter Myofibroblasten

VI. Stellenwert epigenetischer Vorgänge bei der Fixierung eines fibrotischen Phänotyps

VII. Translation von Forschungsergebnissen in klinischen Studien

Lungenkarzinom

Das Lungenkarzinom ist weltweit die häufigste Ursache für einen Tod durch Krebs. Trotz vielfältiger Fortschritte in der Behandlung beträgt die 5-Jahresüberlebensrate lediglich 15 % und für Patienten mit metastasierendem Lungenkarzinom (Stadium IV) < 1 %. Das UGMLC hat es sich zur Aufgabe gemacht, in einem integrierten Ansatz (1) das Verständnis der zellulären Genese von Lungenkarzinomen zu verbessern, (2) die genetischen und epigenetischen Mechanismen der Pathogenese von Lungenkarzinomen zu verstehen, (3) die Interaktion von residenten und metastasierenden Tumorzellen mit gewebsspezifischen Mikromilieus zu begreifen, (4) die Veränderung von Lungenkarzinomzellen im Krankheitsprozess und bei der Behandlung zu untersuchen, die zur Progression der Tumoren und Resistenzentwicklung während der Therapie führen, und (5) Strategien zur Verbesserung der klinischen Behandlung umzusetzen.

Spezifische Projektziele

I. Die zelluläre Genese von Lungenkarzinomen

II. Die genetischen und epigenetischen Mechanismen der Pathogenese von Lungenkarzinomen

III. Die Interaktionen von residenten und metastasierenden Tumorzellen mit gewebsspezifischen Mikromilieus

IV. Resistenz und Progression: Die Veränderung von Lungenkarzinomzellen im Krankheitsprozess und bei Behandlung

V. Strategien zur Verbesserung der klinischen Behandlung und Prävention